攻克新冠药物合成关键难题：连续流技术赋能克莱森缩合反应工业化

在全球公共卫生挑战面前，高效、可规模化的药物合成工艺是药物可及性的核心保障。MK7845 作为一款用于新冠治疗的在研小分子药物，其工业化合成曾卡在关键中间体 ——1,3酮酯的制备环节。传统间歇反应面临选择性差、中间体不稳定、杂质难控制等瓶颈，而默克团队通过连续流化学与反应体系精准优化，成功打通这条高难度合成路径，实现公斤级稳定生产。

一、合成痛点：为什么这条克莱森缩合这么难？

MK7845 的逆合成分析显示，关键手性胺中间体需由 β酮酯出发制备，而该酮酯理想的合成路径是交叉克莱森缩合。但这条路线存在三大天然障碍：

1. 目标产物无可烯醇化质子，无法形成稳定烯醇盐，逆反应易发生；

2. 亲电酯自身易烯醇化，产生自缩合、错向缩合等多种副产物；

3. 反应中间体极不稳定，低温下仍易分解，间歇批次难以精准控时控温。

初期间歇反应收率仅 60%，副产物复杂，产物为油状物无法结晶纯化，直接限制后续步骤。

二、破局第一步：亲电体与碱的双重优化

1. 亲电体升级：从普通酯到酰基咪唑

团队筛选四类亲电体，发现酰基咪唑活性与选择性好，相比乙酯收率提升约 10%，显著抑制副反应，成为理想耦合伙伴。

2. 强碱替换：用 LiTMP 替代 LDA

传统非亲核碱 LDA 会与底物加成生成二异丙基酰胺杂质，而大位阻强碱LiTMP（2,2,6,6四甲基哌啶锂） 避免此类杂质，收率进一步提升至 85%，且无位阻相关副产物。

溶剂与当量优化显示：THF 为合适溶剂，底物与碱用量降至 2.0 当量仍保持高收率，大幅降低成本。

三、关键跨越：从间歇反应到连续流技术

中间体与 LiTMP 溶液的不稳定性，让间歇工艺难以工业化。连续流的瞬时混合、精准控温、即产即用特性，解决这一难题。

1. 两步流：先稳收率，再控质量

先在流场中生成烯醇盐，立即与酰基咪唑反应，收率达95%，远优于间歇，且无杂质生成；降低底物与碱当量至 2.0 当量，收率仍保持 90% 以上。

2. 三步串联流：全流程一体化，告别低温储存

针对 LiTMP 室温易分解、低温易析出堵塞管道的问题，团队设计三段式连续流反应器：

1. −10℃快速生成 LiTMP（停留 1 min）

2. −30℃瞬时形成烯醇盐（停留 8.9 s）

3. 20℃完成克莱森缩合（停留 1 min）

全程无需低温储存中间体，温度精准切换，副产物抑制，收率稳定93%–97%。

四、配套工艺：酰基咪唑的无痕制备

酰基咪唑由二氟羧酸与 CDI 反应生成，副产物咪唑会毒化后续反应。团队创新采用无水甲磺酸沉淀法：

· 甲磺酸与咪唑形成不溶于 THF 的咪唑鎓盐，过滤即可去除；

· 无需水洗、无溶剂切换，直接得到纯品溶液，收率 98%；

· 公斤级生产残留咪唑 < 2%，不影响主反应。

五、工业化验证：公斤级稳定生产

整套工艺完成4.0 kg 级酰基咪唑制备+2.3 kg 级酮酯连续流合成：

· 连续流单元产能0.5 kg/h，仅用 4.5 小时完成生产；

· 全程压力驱动流、在线过滤、快速冲洗设计，杜绝堵塞与安全风险；

· 总收率 93%，产物溶液可直接投用下游，得到高质量结晶中间体。

六、技术总结与价值

这项工作为药物合成工业化提供三大启示：

1. 高难度交叉缩合可通过 “活化亲电体 + 大位阻强碱” 实现高选择性；

2. 不稳定中间体用连续流 “即产即用”，解决稳定性难题；

3. 三段式串联流实现多步反应一体化，缩短工时、降低能耗、提升安全性。

在抗病毒药物等急需药品的工业化开发中，连续流化学正从 “实验室技术” 变为规模化生产的核心工具，以更绿色、高效、稳定的方式，支撑全球公共卫生需求。

浙江布瑞利斯科技有限公司是国内专注连续化工领域的高新技术企业，聚焦流动化学、连续光化学技术研发与装备制造，提供从实验室小试到工业化量产的解决方案。围绕连续流技术打造系列装备，涵盖连续化学平行筛选装置、微通道反应器、连续光催化反应仪等，配套高压泵、在线检测设备及定制化光催化剂，可实现反应、结晶、过滤等单元一体化衔接。依托微反应器精准控温、高效传质优势，解决传统批次生产效率低、副反应多等问题，已实现维生素 D 中间体、地屈孕酮关键中间体等产品的连续流合成，落地规模化连续加氢反应工业化系统。