重大突破！光化学策略实现吡唑到咪唑的直接转化，医药合成迎来新范式。

杂芳环骨架是现代药物化学的核心，吡唑和咪唑作为药物中最常见的含氮杂环（分别位列第 7、8 位），其核心结构的改造对优化药物活性、调节药代动力学性质至关重要。但长期以来，在保留分子外围取代基的前提下实现杂环核心的直接重构，一直是合成化学的一大难题。

2026 年 1 月 9 日，亚琛工业大学 Daniele Leonori 团队联合多国研究人员在 ChemRxiv 发表重磅预印本研究，开发出一种通用的光化学策略，可在单步反应中实现吡唑向咪唑的直接转化，且能保留底物的取代模式，兼具广泛的官能团耐受性。这一方法不仅适用于各类取代的吡唑，还实现了高价值的吡唑并 [1,5-a] 嗪类化合物的核心重构，更可无缝转化为连续流工艺，为药物合成中的生物电子等排体替换和类似物合成开辟了全新路径。

一、突破传统：单步光化学转化，条件温和且选择性优异

传统的吡唑到咪唑转化需从无环前体重新构建杂环，步骤繁琐、成本高昂，且早期光化学尝试仅能得到复杂混合物，无实际应用价值。

而本研究开发的光化学策略，以254 nm 紫外光为激发源，通过对反应溶剂的精准筛选，实现了高效、高选择性的转化：

1. 溶剂确定：发现强氢键供体溶剂HFIP为反应介质，可将目标咪唑产物收率提升至 95%，且无开环副产物生成；

2. 条件温和：所有反应均在室温下进行，无需高温、强氧化剂 / 还原剂，对官能团兼容性很好；

3. 取代基保留：实现了 “N-C2 位交换” 的精准重构，保留吡唑底物的外围取代模式，解决了传统合成中取代基重排的问题。

二、底物范围极广：覆盖各类吡唑及复杂稠环体系

研究团队系统考察了该方法的底物适用性，证实其可兼容单取代、二取代、三取代吡唑，以及碳环 / 杂环稠合的吡唑衍生物，甚至包括结构复杂的生物活性分子，突破了传统合成的底物限制。

1. 单取代吡唑：兼容各类电子效应取代基

无论是给电子基（OMe、Me）还是吸电子基（CF3、酯基、腈基），无论是芳基、烷基还是杂芳基取代的吡唑，均可高效转化为对应咪唑；仅少数大位阻取代基（如 1 - 萘基）因竞争光吸收导致反应无活性。

值得注意的是，该方法可将廉价商业吡唑（如 2a，61 美元 / 克）直接转化为高价咪唑砌块（如 2b，426 美元 / 克），大幅降低了高价值合成砌块的制备成本。

2. 二 / 三取代吡唑：耐受高密度取代及极性官能团

二取代吡唑（双芳基、芳基 - 烷基、双烷基、酯基 - 烷基）、三取代吡唑均能以良好至优异收率得到目标产物；同时兼容酰胺、羟甲基、氟原子等极性官能团，甚至对分子中两个吡唑单元实现选择性重构（仅 N - 苯基取代的吡唑发生转化）。

3. 稠环吡唑：实现吡唑并 [1,5-a] 嗪的核心重构

吡唑并 [1,5-a] 嗪是药物中的高频骨架，但其对应的咪唑并 [1,5-a] 嗪类化合物因合成难度大，多无商业品且价格高昂。本研究实现了这类稠环化合物的直接光化学重构，覆盖吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪系列，即使稠环嗪环具有更强的光吸收，仍能实现吡唑单元的选择性光激发，为这类高价值杂环的合成提供了捷径。

4. 复杂生物活性分子：后期环重构的高效工具

该方法还成功应用于药物分子和天然产物的后期结构修饰：

· 治疗遗传性血管性水肿的药物司坦唑醇（69a）：含吡唑稠环骨架，经该方法单步转化为咪唑衍生物（69b），替代了传统的四步合成路线；

· 南非醉茄中的天然生物碱Withasomnine（70a）和异 Withasomnine（71a）：顺利转化为对应咪唑类似物，为天然产物的结构优化提供了高效手段；

· 催眠药扎来普隆（82a）、抗癌药塞尔帕替尼（83a）：虽收率中等，但证实了该方法可对高度官能化的药物分子实现选择性杂环核心重构，无需从头合成。

三、可规模化：无缝转化为连续流工艺，满足工业需求

为验证该方法的实际应用潜力，研究团队将其从批次反应转化为连续流光化学工艺，实现了反应的规模化：

1. 反应效率提升：以 HFIP 或 HFIP / 二氯甲烷混合溶剂为反应介质，70℃下可实现底物的转化，停留时间最短仅 11 分钟；

2. 生产率可观：模型底物的生产率可达 0.094 克 / 小时，且底物浓度提升后仍能保持高收率，无光照穿透限制；

3. 普适性强：多种吡唑底物均能在连续流体系中高效转化，证实该方法适用于库合成和克级规模的类似物制备，满足药物研发的工业化需求。

四、反应机理：N-N 键均裂为核心，溶剂调控自由基反应

通过实验结合计算化学研究，团队阐明了该光化学转化的反应机理，核心为N-N 键均裂的自由基途径，而非传统的 Dewar 型电环化途径，且溶剂的氢键作用对反应选择性起决定性作用：

1. 光激发引发 N-N 键均裂：吡唑经 254 nm 光激发进入 S1 激发态，通过锥形交叉发生 N-N 键均裂，生成双氮自由基中间体；

2. 溶剂调控构象与反应路径：在 HFIP 中，氢键作用稳定自由基的 s - 顺式构象，促进其环化生成关键中间体，最终经 6π 电环化得到咪唑；而在非氢键溶剂（如 1,4 - 二氧六环）中，自由基发生构象异构为 s - 反式，引发开环副反应生成腈类产物；

3. 二次光激发促进反应进行：环化后的自由基中间体需二次光激发，才能跨越能垒生成最终产物，这也解释了反应的光化学依赖性。

五、研究意义：为药物化学提供全新的杂环重构工具

这一研究的发表，为现代药物化学和合成化学带来了多重突破：

1. 开创杂环直接重构新范式：实现吡唑到咪唑的通用、单步光化学转化，解决了长期以来杂环核心改造的合成难题，大幅简化了类似物合成和生物电子等排体替换的步骤；

2. 降低药物研发成本：可将廉价、易得的吡唑底物直接转化为高价、稀缺的咪唑砌块，甚至实现药物分子的后期快速修饰，缩短药物研发周期；

3. 拓展光化学的应用边界：证实了 “光化学排列” 策略可应用于重要的五元含氮杂环，为其他杂环的直接重构提供了借鉴，推动了光化学在合成化学中的工业化应用；

4. 实现吡唑并 [1,5-a] 嗪的重构：为这类高价值药物骨架的合成提供了全新方法，解锁了大量此前难以触及的化学空间，为新药发现提供了更多可能。

总结

Daniele Leonori 团队开发的这一光化学策略，以其单步反应、广泛的底物适用性、取代基保留及可规模化的连续流工艺，成为吡唑到咪唑转化的通用方法，更是杂环核心重构领域的重大突破。这一方法不仅为合成化学家提供了高效的新工具，更将加速药物研发中的先导化合物优化和生物电子等排体探索，为新药发现注入新的动力。

随着该研究的进一步完善和同行评审，相信这一光化学策略将很快在药物合成、材料化学等领域得到广泛应用，开启杂环化学的全新研究篇章。

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