重大突破！替格瑞洛关键中间体连续流硝化合成新工艺，收率提升超 12%

替格瑞洛作为治疗急性冠脉综合征的一线抗血栓药物，市场需求持续攀升，其关键中间体 5 - 硝基 - 2-(丙硫基) 嘧啶 - 4,6 - 二醇（NPPD）的高效合成一直是医药化工领域的研究重点。近日，浙江工业大学的研究团队在《Organic Process Research & Development》发表重要研究成果，成功开发出一种高收率的 NPPD 连续流硝化合成新工艺，将产品分离收率提升至 92.4%，较传统工艺提高 12.4%，同时大幅提升了反应安全性和工业化应用价值。

传统工艺痛点突出，连续流技术成破局关键

NPPD 的传统合成主要通过 2-(丙硫基) 嘧啶 - 4,6 - 二醇（PPD）的硝化反应实现，主流采用 AcOH/HNO₃反应体系，但该工艺存在诸多弊端：一是 PPD 和产物 NPPD 在乙酸中溶解性差，形成固液非均相体系，易造成管路堵塞，无法适配连续化生产；二是硝化反应为强放热过程，传统批次反应传热传质效率低，温度控制精度差，易引发嘧啶环开环的副反应；三是浓硝酸的强氧化性会进一步加剧副反应发生，导致工艺收率偏低，文献报道仅 80%，且反应时间长达 1-2 小时，规模化生产时耗时会进一步增加。

而连续流硝化技术凭借传热传质效率高、反应参数精准可控、安全性强、易自动化等优势，成为解决硝化反应痛点的理想方案，也是有机合成领域的主流发展方向。此次研究团队将连续流技术应用于 NPPD 的硝化合成，实现了工艺的升级。

新工艺核心创新：三大优化破解行业难题

研究团队针对传统工艺的不足，从反应体系、工艺参数、后处理环节进行优化，最终打造出高效、稳定、绿色的连续流硝化工艺，核心创新点体现在三方面：

1. 重构反应体系，解决溶解性与副反应难题摒弃传统 AcOH/HNO₃体系，开发出 H₂SO₄/HNO₃新体系。浓硫酸不仅对 PPD 具有优异的溶解能力，将固液非均相体系转化为均相体系，解决连续流运输和管路堵塞问题；还能作为催化剂质子化硝酸生成 NO₂⁺，提升硝化反应动力学效率。同时，团队通过重新分配硫酸和硝酸中的水分，降低了浓硫酸与硝酸混合时的稀释热，避免局部温度骤升，有效抑制了嘧啶环开环的核心副反应。最终选定 90% 硫酸 + 40.5% 硝酸的组合，为高收率奠定基础。

2. 精准优化连续流参数，实现收率与效率双提升围绕反应温度、酸用量、停留时间等关键参数开展系统优化，确定工艺条件：PPD 与硫酸质量比 1:5.5、PPD 与硝酸摩尔流率比 1:1.1、反应温度 40℃、停留时间 290s。该条件下，反应转化率达 99.5% 以上，选择性保持在 96.8% 以上，反应液收率高达 97.5%，且反应时间从传统批次的数小时缩短至不足 5 分钟，生产效率大幅提升。

3. 优化后处理工艺并实现物料循环，兼顾收率与绿色性针对 NPPD 含羟基具有一定水溶性的特点，筛选出的稀释和洗涤用水量：稀释水为 PPD 质量的 10 倍，洗涤水为 PPD 质量的 12 倍，既保证产品充分结晶，又有效脱除残留酸，得到纯度＞98% 的合格产品。同时，开发物料循环回用工艺，将洗涤水回收作为稀释水，废硫酸经蒸馏浓缩后重新用于溶解 PPD，该操作对产品收率和纯度无明显影响，大幅降低了工业用水和三废排放量，实现了工艺的绿色化。

工艺优势显著，工业化应用前景广阔

与传统批次工艺相比，本次开发的连续流硝化新工艺展现出的优势：

1. 收率大幅提升：分离收率达 92.4%，较文献报道值提升 12.4%，直接提升了生产的经济效益；

2. 反应效率更高：停留时间仅 290s，远短于传统工艺的 1-2 小时，且可连续化生产，适合规模化放大；

3. 安全性更强：精准的温度和传质控制，解决了传统批次反应的局部过热问题，规避了硝基化合物分解、爆炸的安全风险；

4. 绿色环保：物料循环回用大幅减少三废排放，符合现代医药化工的绿色制造要求；

5. 操作更可控：连续流体系实现反应参数的精准调控，产品质量稳定性更高，易于自动化生产。

研究团队还通过对比实验验证了新工艺的好，在传统 AcOH/HNO₃体系中，硝酸浓度的调整无法兼顾硝化能力和氧化副反应，嘧啶环开环问题难以解决，而 H₂SO₄/HNO₃体系通过低浓度组合既保证了硝化效率，又抑制了氧化副反应，这也是新工艺高收率的核心原因。

研究意义与应用价值

本次研究实现了 NPPD 的连续流硝化合成，不仅为替格瑞洛的工业化生产提供了高效、安全、绿色的新工艺，提升了该抗血栓药物的生产效率和市场供应能力，也为嘧啶类化合物的硝化反应提供了重要的技术参考。

连续流技术在医药中间体硝化合成中的成功应用，进一步印证了该技术在解决强放热、高风险有机反应中的独特优势，为医药化工行业的连续化、绿色化、智能化升级提供了新的思路和范例。该研究得到了国家自然科学基金和浙江省重点研发计划的资助，相关成果已发表于国际化工期刊，具有重要的学术和工业应用价值。

浙江布瑞利斯科技有限公司是国内专注于连续化工领域的高新技术企业，聚焦流动化学、连续光化学技术研发与装备制造，打造了从实验室小试到工业化量产的全链条解决方案。其核心围绕连续流技术打造系列装备，涵盖连续化学平行筛选装置、微通道反应器、连续光催化反应仪等，配套高压泵、在线检测设备及定制化光催化剂，可实现反应、结晶、过滤等连续化工单元的一体化衔接。依托微反应器精准控温、高效传质的优势，能解决传统批次生产效率低、副反应多的痛点，已实现维生素D中间体、地屈孕酮关键中间体等产品的连续流高效合成，更落地100吨 / 年规模连续加氢反应工业化系统。