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随着微反应器技术在合成有机化学中的应用日益普及，其诸多优势逐渐凸显，如更快的混合速度、更高效的热传递以及对危险中间体的低持液量等，能够提供更好的产率和选择性。这使得微反应器在处理高活性中间体、易热失控反应和高温纳米粒子合成等方面展现出明显优势。然而，尽管连续流化学相较于传统的间歇釜式工艺具有显著优势，大多数有机化学家在日常实验中仍习惯使用传统的实验室设备。因此，本研究旨在将常见的有机反应—苯乙酮的α-溴化反应，从传统的间歇釜式反应工艺转化为连续流过程。这一转变不仅有助于扩展连续流基础有机反应的知识体系，而且能够为实验室和小型工业应用提供一种高产率或高纯度的合成方法，尤其在使用昂贵底物或对产物纯度和产率有较高要求的情况下具有重要意义。
实验方案概述
本研究采用商业微反应器平台进行实验，设计了包含酮底物和溴试剂的两种储备溶液，选择1,4-二氧六环作为溶剂，以避免有毒和腐蚀性溴蒸气的蒸发。通过单变量参数筛选实验确定了三个测试参数（温度、溴与底物的摩尔比和反应时间）对底物转化率的影响范围。利用标准D-算法设计了包含60个数据点的优化实验，假设所有参数的立方响应，通过FutureChemistry的FlowScreen仪器自动进行实验准备和开展，并使用GC分析所有样品，利用FlowFit软件对数据进行处理和反应模型拟合。为了抑制自催化行为，向储备溶液A中添加了0.5当量的氢溴酸（醋酸溶液），实现了可重复的实验结果。同时，设计了淬灭方法，使用2-甲氧基丙烯作为淬灭剂来获得良好的反应时间控制。
研究内容为苯乙酮的α-溴化反应在有机化学中具有重要性，可为合成单α-取代酮和多种杂环化合物提供便捷途径。本研究将该反应从已知的间歇工艺成功转化为连续流过程，并通过D-优化和后续的放大验证，实现了99%的产率。具体研究内容包括：
1）对微反应器系统进行设计，包含酮底物和溴试剂的两种反应溶液，并选择了合适的溶剂；
2）单变量参数筛选实验，确定了温度、溴与底物的摩尔比和反应时间的参数范围；
3）多变量分析与优化实验，利用D-算法设计优化实验，确定反应条件；
4）抑制自催化行为和设计淬灭方法，以提高反应的可重复性和可控性；
5）制备规模合成，在较大规模的微反应器系统中验证反应条件，合成目标化合物。
1、反应条件确定
通过D-优化实验设计和数据分析，确定了苯乙酮α-溴化反应的反应条件为温度20°C、溴与底物摩尔比1.5：1、反应时间60s。在此条件下，反应选择性好，未检测到副产品，单溴代产物的产率达到99%，时空产率达到0.26 kg/m³/s，与文献中间歇釜式工艺的0.24 kg/m³/s相当，满足实验室和小型工业应用对高产率及高纯度的要求。
优化实验反应模型
2.自催化行为抑制
研究发现，苯乙酮α-溴化反应具有自催化特性，即反应生成的氢溴酸会加速反应进程。通过在反应溶液A中添加0.5当量的氢溴酸（醋酸溶液），从反应开始就引入催化条件，有效消除了自催化行为，显著提高了实验结果的可重复性，为优化实验的顺利进行和准确结果的获得提供了保障。
3.淬灭方法有效性
设计并验证了使用2-甲氧基丙烯作为淬灭剂的淬灭方法，能够有效消耗过量的溴，且不影响主反应结果。该方法满足淬灭反应速率快、不干扰主反应、对分析无影响等要求，实现了对反应时间的精准控制，为准确测量反应转化率和产物产率提供了可靠手段，有助于深入研究反应动力学和优化反应条件。
4.制备规模合成可行性
在较大规模的微反应器系统中验证了优化后的反应条件，成功合成了1.07g单溴代产物，反应选择性超过98%。证明了该连续流工艺可从实验室小规模顺利放大到制备规模，实现了从优化到实际生产的有效转化，为工业应用奠定了基础，同时也展示了微反应器技术在合成化学中的实际应用潜力和优势。
5.连续流工艺优势
与传统间歇釜式工艺相比，连续流微反应器技术在苯乙酮α-溴化反应中展现出显著优势。其连续流动反应模式，不仅提高了反应的安全性，尤其是对有毒和腐蚀性溴的处理更加安全可靠；还实现了反应过程的自动化和精准控制，减少了人为操作误差，提高了实验结果的重复性和稳定性；同时，显著减少了反应时间、提高了反应效率，降低了生产成本和资源浪费，为时空产率的提升提供了有力支持，更符合现代化学合成对高效、安全、环保和经济的要求。
6.工艺放大潜力
研究表明，通过进一步增加反应物浓度或开发更高效的催化剂，有望实现更强化的工艺，进一步提高时空产率和生产效率，降低生产成本，扩大该连续流工艺在更大规模工业生产中的应用潜力，为精细化学品和药物合成等领域提供更具竞争力的生产技术。
发表期刊：Journal of Flow Chemistry
作者：René Becker, Sebastiaan (Bas) A.M.W. van den Broek, Pieter J. Nieuwland,Kaspar Koch and Floris P.J.T. Rutjes
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