对乙酰氨基酚，全球年产量超10万吨的经典解热镇痛药，其合成路线早已成熟，但传统釜式工艺中Friedel–Crafts酰化选择性差、纯化依赖柱层析、放大困难等痛点，始终困扰着工业化生产。

近日，蒙特利尔大学发表研究，用一套全连续流工艺重新定义了对乙酰氨基酚的合成路径——三步串联、无金属催化、仅靠连续萃取和结晶纯化，436克规模下纯度高达99.93%。

一、第一步就破局：无金属、可降解酸促进的FC酰化

传统对乙酰氨基酚合成中，苯酚的Friedel–Crafts酰化往往选择性不足，邻位/对位产物混杂，且常需Lewis酸金属催化剂，后处理麻烦。

该团队另辟蹊径，采用可生物降解的甲磺酸（MSA）作为促进剂，在连续流条件下实现了苯酚类底物的温和、无金属FC酰化。流动体系精准的温度和停留时间控制，有效抑制了副反应，从源头解决了选择性难题。

二、三步串联，流动中完成“酰化→肟化→重排”

整个工艺在流动体系中一气呵成：

（1）FC酰化：苯酚 + 乙酸酐，甲磺酸促进，对位选择性生成对羟基苯乙酮

（2）肟化：廉价易得的试剂在线生成肟中间体

（3）Beckmann重排：酸催化下重排为对乙酰氨基酚终产物

三步之间无需中间分离，物料在管路中连续推进，真正实现了“从原料到产物”的端到端流动合成。

图： 连续流化学反应器工艺流程示意图

三、纯化只靠萃取+结晶，告别柱层析

工业化最大的拦路虎之一就是纯化——实验室里过根柱子轻轻松松，放大到吨级不现实。

该工艺以连续萃取和结晶作为纯化手段，从而避免了大规模生产中不切实际的色谱纯化。三步工艺中对乙酰氨基酚收率最高可达 66%（60 g 规模），两步工艺中收率最高可达 75%（436 g 规模），重结晶后纯度达 99.93%。

四、连续流的方法论价值

这篇工作的意义远不止合成了一个老品种药物。它展示了连续流技术在精细化工和制药领域的三重核心价值：

● 安全可控：强放热的酰化和重排在微通道中进行，持液量小，热质传递高效，从本质上降低了飞温风险。

● 绿色经济：无金属催化、可降解酸促进剂、避免溶剂密集的色谱纯化，全流程环境负荷显著降低。

● 放大友好：连续流体系的“numbering-up”放大逻辑，比釜式的“scaling-up”更直接、更可预测。

对乙酰氨基酚这个百年老药，在连续流技术的加持下，正焕发出新的工艺生命力。而这套“无金属酰化+在线纯化+端到端连续”的思路，也为更多精细化学品和API的绿色制造提供了可复制的范本。

五、企业实力赋能｜布瑞利斯，让化工生产更连续

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