秒级原位造氟化试剂，微流控一步搞定药物中间体氟化

含氟药物、农药、功能材料的研发生产中，选择性亲电氟化始终是有机合成核心难点。单质氟（F₂）原子经济性最高、成本低，但剧毒、强腐蚀、选择性差；商用 N-F 氟化试剂（Selectfluor、NFSI、N - 氟吡啶鎓盐）选择性优异，却售价高昂、规模化生产成本居高不下。

奥地利格拉茨大学 Kappe 团队给出全新解决方案：碳化硅微流控连续流技术，以 10% F₂/N₂混合气原位合成 2,6 - 二氯 - N - 氟吡啶鎓四氟硼酸盐（diClNFPy），并直接串联下游烯胺氟化，全程秒级完成反应，兼顾安全性、效率与工业化放大潜力，相关成果发表于《Journal of Flow Chemistry》。

一、行业痛点：氟化试剂两大路线各有短板

1. 直接使用 F₂的缺陷

F₂是理论合适氟化原料，但反应剧烈、易过度氟化、对官能团兼容性差，传统釜式设备耐受腐蚀性气体难度大，操作安全门槛高，实验室极少普及。

2. 商用 N-F 试剂的短板

主流 N-F 试剂对比：

表格

市面上所有 N-F 试剂本质均以 F₂为基础原料分步合成、提纯、分装，多步操作大幅抬高成本；若能原位生成即刻使用，省去分离提纯步骤，可大幅降低生产成本。

但在此研究之前，连续流中原位制备 N-F 氟化试剂从未有人报道。釜式合成 diClNFPy 需 - 40℃低温、长达 1.5 小时，还需 HF 辅助，进一步提升安全风险。

二、核心思路：连续流原位合成 + 串联氟化，一步两段式工艺

反应总路线

1.       预络合：2,6 - 二氯吡啶（DCP）与乙腈三氟化硼络合物（BF₃・MeCN）混合生成吡啶 - 路易斯酸络合物；

2.       微流氟化：10% F₂/N₂混合气与络合物在碳化硅反应器内快速反应，原位生成 diClNFPy 氟化试剂；

3.       串联下游：生成的氟化试剂不分离，直接通入第二条微通道，对脱氧苯偶姻衍生烯胺完成亲电氟化。

设备优势：碳化硅模块化微流反应器

研究选用商用 Protrix 碳化硅（SiC）板式微反应器，适配强腐蚀 F₂体系：

1.       耐强氟化腐蚀，无金属离子污染；

2.       双通道独立控温，两段反应分区精准温控；

3.       传质传热强化，反应时间从小时级压缩至秒级；

4.       模块化结构，可线性放大至工业化生产规模。

三、工艺优化关键数据：秒级反应，条件大幅温和

1. diClNFPy 原位合成条件筛选

釜式传统工艺要求 - 40℃、反应 90 min；连续流体系实现优化：

·       配比：3 当量 BF₃、1.5 当量 10% F₂/N₂；BF₃不足会显著降低试剂收率；

·       温度对比：20℃下试剂收率最高达 73%；-10℃稳定收率 67%~72%，无需超低温制冷；

·       反应速度：微通道内氟化生成步骤仅需7.9 s，远优于釜式；

·       气液分离简化：搭配简易重力式气液分离器，过量氮气碱液淬灭，大幅提升 F₂操作安全性。

关键发现：连续流无釜式顶空富集 F₂风险，可降低 F₂投料当量，同时大幅提升温控精度，即便升温也不会出现剧烈分解。

2. 烯胺串联氟化：无需分离氟化试剂，即时反应

选用烯胺 3 作为模型底物，分别测试纯商用 diClNFPy、原位生成不分离 diClNFPy两套体系：

1.       商用试剂微流对照：室温 2 min，烯胺转化率 93%，单氟产物选择性 97%，仅 3% 双氟副产物；

2.       原位串联体系（SiC 反应器，无气液分离器）：

o       氟化步骤停留时间仅6.6 s；整套两步串联总停留时间仅 14.5 s；

o       -10℃为合适温度，高温会导致原位生成的 diClNFPy 分解，转化率下滑；

o       结果：烯胺转化率 94%，单氟酮产物收率 64%；45 min 连续放大实验，可分离得到 352 mg 产物。

3. 无法回避的副产物：氯代酮 6

与直接使用商用 diClNFPy 不同，原位串联体系稳定生成约 20%~30% 氯代副产物，无双氟杂质：

副产物生成推测路径

1.       微量水分引发 diClNFPy 水解，释放氯离子；

2.       单电子转移（SET）/ 双电子转移（TET）：N-F 试剂氧化 Cl⁺或氯自由基；

3.       氟氯交换，氯正离子对烯胺发生亲电氯化。

过量 BF₃会加剧水解与氟氯交换，是副产物主要诱因，团队提出改良方向：气液分离脱除多余 BF₃、更换无氯吡啶前体（三甲基吡啶鎓盐）。

4. 对比直接 F₂氟化：凸显 N-F 试剂选择性优势

同等条件下直接用 F₂氟化烯胺，仅 9% 单氟产物，伴随大量双氟杂质；证明原位制备 N-F 试剂是兼顾反应活性与选择性的合适路线。

四、研究核心创新点总结

1.       实现连续流中原位制备 N - 氟吡啶鎓盐，填补微流氟化领域空白；

2.       反应速率数量级提升：釜式小时级→微流秒级，N-F 生成 7.9 s、烯胺氟化 6.6 s；

3.       工艺条件温和化：摒弃釜式 - 40℃深冷，-10℃即可稳定反应，降低设备能耗；

4.       全流程串联一体化，省去氟化试剂提纯、干燥、分装工序，降低规模化成本；

5.       碳化硅微流控安全处理腐蚀性 F₂，连续体系消除釜式剧毒气体富集爆炸隐患，适配制药放大。

五、工业化落地展望与后续研究方向

现有工艺短板

1.       氯代副产物占比偏高，拉低目标单氟产物收率；

2.       过量 BF₃促进副反应，后处理增加复杂度；

3.       底物普适性仅验证烯胺单一模型，需要拓展酮、杂环、医药中间体。

优化解决方案（团队后续研究计划）

1.       机理深挖：系统研究氯离子副反应路径，优化无水密闭进料体系抑制水解；

2.       工艺改良：增设气液分离单元脱除过量 BF₃，切断氟氯交换源头；

3.       底物替换：开发无氯 N-F 试剂（三甲基 - N - 氟吡啶鎓），从根源消除氯化副产物；

4.       循环工艺：探索吡啶母核回收再生，构建可持续闭环氟化生产线；

5.       底物拓展：将该连续流原位氟化工艺应用于药物中间体、农用化学品合成。

六、行业启示：微流控重塑氟化合成产业链

氟化学是新药、新材料研发刚需，但传统氟化工艺长期受安全、成本、选择性三重限制。本研究证明：

1.       连续流微反应器是激活廉价 F₂工业化价值的核心载体；

2.       “原位制备高活性 N-F 试剂 + 串联下游转化” 是兼顾成本与选择性的新型生产范式；

3.       碳化硅耐腐蚀微通道可打通强腐蚀危险试剂的规模化应用壁垒。

未来在精细化工、原料药 CDMO 领域，这类一体式连续氟化工艺有望逐步替代传统釜式分步合成，大幅降低含氟产品生产成本与安全操作风险。