告别3小时釜式反应！连续流光化学如何让频哪醇偶联实现6.9倍效率飞跃？

在有机合成中，频哪醇偶联反应是构建1,2-二醇和1,2-二胺骨架的经典方法——这两类结构单元广泛存在于天然产物、药物分子和手性配体中，是环氧乙烷、氨基醇、酮及杂环化合物的重要前体。然而，传统方法长期依赖化学计量的低价金属（如Mg、Zn、Ti、Sm），不仅需要预活化，还产生大量金属废弃物。近年来，光化学作为“无痕试剂”策略兴起，但釜式光反应仍受制于Beer-Lambert定律——光穿透深度有限，放大时面临光不均匀、重现性差等问题，规模化始终是难以跨越的鸿沟。

2026年7月，发表于 Communications Chemistry 的一项研究给出了令人振奋的答案。来自意大利那不勒斯费德里科二世大学的研究团队，实现了无光催化剂连续流光化学频哪醇与氮杂频哪醇偶联，成功将原本需要数小时的釜式反应压缩至分钟级，同时在生产力、可放大性和绿色化学指标上实现了质的飞跃。

一、无光催化剂设计：回归底物自身光活性

该工作的核心创新之一在于摒弃了外加光催化剂。研究团队利用羰基化合物和亚胺底物自身的吸光特性，在紫外光（365 nm）激发下直接生成关键的自由基中间体——酮基自由基或氨基自由基，进而发生自由基-自由基偶联构建C-C键。体系中仅需添加DIPEA作为牺牲电子给体，无需任何金属催化剂或光敏剂，从源头上消除了重金属残留和光催化剂回收问题。

这一设计不仅简化了反应体系，更显著降低了成本和对环境的影响。与2023年报道的无光催化剂釜式方案相比，该连续流工艺将反应时间从数小时缩短至数分钟，真正将“绿色”理念从概念落地为可操作的工程实践。

二、从“釜”到“流”：破解光子穿透的工程瓶颈

传统釜式光反应的核心瓶颈在于Beer-Lambert定律——光线在溶液中的穿透深度有限，反应器中心区域几乎无法接受到有效照射，放大时只能延长反应时间，却因此引发过度曝光和产物降解等副反应。

连续流技术通过微通道窄光程设计从根本上解决这一问题。研究团队采用Vapourtec R系列流动反应系统，配置PFA盘管反应器（10 mL，内径1/16英寸），搭载365 nm高功率LED光源。反应液在微通道内形成薄层流，确保整个反应体积接受到均匀光照，同时微通道的高比表面积极大提升了传质传热效率。这一设计使得光化学转化不再受限于反应器尺寸，为规模化生产提供了坚实的工程基础。

三、1,2-二醇的连续流合成：10分钟，98%收率

研究团队以廉价易得的苯甲醛（€60.40/L）为模型底物，系统优化了溶剂、浓度、停留时间、光波长及功率等关键参数。条件确定为：MeCN/H₂O（3:1）、0.5 M、2.0当量DIPEA、365 nm（20 W）、10分钟停留时间，无需氮气鼓泡，目标1,2-二醇收率达95%。

值得关注的是，仅需3分钟照射即可获得60%的收率，说明该转化在极短时间内即已高效启动。在底物拓展中，研究团队考察了多种取代芳香醛，3,5-二甲基苯甲醛及含甲氧基、苄氧基、甲硫基等供电子基团的底物均获得>98%的优异收率；含卤素（-Cl、-F） 的底物收率在85-95%之间；含三氟甲基底物收率达98%，而含氰基底物因吸电子效应过强收率略降至75%。更具实用价值的是，对-Boc保护哌嗪基苯甲醛及二苯甲酮等复杂底物同样表现优异（收率88%和98%），证明了该策略在药物分子后期修饰中的巨大潜力。

在放大实验中，从0.14 mmol到3.0 mmol的规模放大过程中收率保持稳定（86-88%）。与批次工艺对比：釜式反应在0.1 M浓度下需3小时获得0.392 mmol产物（98%收率），而连续流在0.5 M浓度下仅需1分钟获得0.475 mmol产物（96%收率）——生产力提升约6.9倍。更为震撼的是E-factor的对比：批次工艺E-factor高达986（含后处理和色谱纯化），而连续流工艺因集成了Amberlyst-15填充柱在线淬灭，无需额外后处理，E-factor锐降至~20，降低约49倍。

四、1,2-二胺的连续流合成：串联工艺实现全连续生产

在成功实现1,2-二醇连续流合成的基础上，研究团队将该策略拓展至更具挑战性的亚胺-频哪醇偶联，用于构建1,2-二胺——药物化学和手性配体合成中的核心骨架。

该过程为两步串联：首先苯甲醛与苄胺在4Å分子筛填充柱中连续缩合生成亚胺中间体（15分钟），随后反应液直接进入光反应器，在365 nm（60 W）、0.5 M、2.0当量DIPEA、30分钟停留时间条件下完成光化学偶联，目标二胺收率达95%。系统优化表明：无需严格氮气脱氧即可高效进行；在0.5 M浓度下氮气鼓泡与否对收率无显著影响（95% vs 93%），极大简化了操作流程。

在底物拓展中，含对甲氧基、对三氟甲基、3,5-双三氟甲基的苄胺底物均获得93-95%的优异收率；含对氯底物收率为70%。在对苯甲醛片段的系统考察中，3,5-二甲基及对氯取代底物分别获得92%和95%的收率，而对氟取代底物因电子效应收率较低（38%）。更具合成价值的是，研究团队以对三氟甲基苄胺与不同苯甲醛的交叉组合实现了88-95% 的收率，证明了该方法的普适性和可调性。

最终的亮点在于全连续串联工艺的建立——将亚胺缩合（填充柱，2分钟）与光化学偶联（30分钟）无缝衔接，总停留时间仅32分钟，以80%收率连续产出目标二胺。与批次工艺对比：批次需要3小时（亚胺缩合，使用有毒DCM）+ 10小时（光化学偶联），总耗时13小时，E-factor高达1227；连续流工艺仅需32分钟总停留时间，E-factor为147，降低约7.3倍，生产力提升近9倍。

五、绿色化学的工程实践：从数据看变革

该工作最令人信服之处在于用量化数据证明了连续流技术对绿色化学的实质性贡献。两项转化的E-factor对比清晰展示了工程创新带来的环境收益：

E-factor（环境因子）是衡量化工过程废弃物产生量的核心指标，数值越低代表过程越绿色。连续流工艺凭借在线淬灭、无需色谱纯化、溶剂用量减少、反应时间大幅缩短等综合优势，在两项转化中均实现了数量级的环境负荷降低。这些数据有力地回应了业界对光化学“虽然选择性好但难以大规模应用”的刻板印象。

六、浙江布瑞利斯：连续流光化学技术的深耕者与践行者

从这项研究可以清晰地看到，连续流光化学技术正在从根本上改变光化学合成的游戏规则——无光催化剂设计降低了成本和金属残留风险，微通道窄光程设计破解了规模化瓶颈，在线纯化模块减少了后处理负担，全连续串联工艺实现了从原料到产物的无缝衔接。

而在这场从“釜”到“流”的光化学变革中，浙江布瑞利斯化工科技有限公司正以自主研发的连续流技术平台，成为推动这一技术从学术走向产业的重要力量。

浙江布瑞利斯以连续流工艺为核心，集设备研发、工艺开发和技术服务于一体，核心产品涵盖连续光化学反应器、板式微通道反应器、连续流电化学设备等。在连续流光化学领域，公司开发的连续流光化学反应器采用高效LED光源与微通道反应器集成设计，确保光照射的均匀性和光能利用效率，可适配多种波长（365 nm、390 nm、450 nm等）和功率需求，为无光催化剂及光催化反应提供从实验室小试到中试放大的完整解决方案。

同时，浙江布瑞利斯积极推动工艺自动化与在线监测技术的集成，为客户提供在线淬灭、在线分离等后处理模块的定制化集成服务，真正实现从反应到纯化的全连续流程。公司于2026年1月完成数千万元Pre-A轮融资，其连续流电化学设备的传质速率较批次反应可提升1-2个数量级，微反应器持液量可压至传统工艺的千分之一，从源头上提升了高危反应的本质安全水平。

目前，公司业务已覆盖国内28个省份并远销海外，服务百余家企业客户，在连续流光化学、电化学及多步串联连续合成领域积累了丰富的工艺开发与放大经验。在2025年“青年与海·双创大赛”中，公司凭借“连续光反应+微通道反应智能化解决方案”荣获一等奖。

拥抱连续流光化学，开启绿色合成新范式

从频哪醇偶联的案例中，我们看到了连续流光化学的清晰轮廓：无光催化剂设计降低成本和残留风险，微通道窄光程破解规模化瓶颈，在线纯化减少后处理负担，全连续串联实现从原料到产物的无缝衔接。这不仅是单一反应的优化，更是一种可复用的绿色合成范式。

浙江布瑞利斯始终致力于为客户提供从实验室工艺开发到工业化连续生产的整体解决方案——无论您正在攻关的是光化学偶联、电化学转化，还是需要多步串联的复杂API全连续流合成，浙江布瑞利斯都愿以深厚的技术积累与丰富的工程经验，助您开启“流+智”时代的绿色制造新篇章。

浙江布瑞利斯化工科技有限公司——专业从事连续化学、光化学、电化学工艺开发及技术服务的高新技术企业。