连续流技术赋能 IMiDs 药物 & PROTAC 配体高效合成

作为治疗多发性骨髓瘤的核心药物，来那度胺、泊马度胺作为治疗多发性骨髓瘤的明星药物，同时也是前沿 PROTAC 创新药的核心配体，市场需求持续攀升。但传统釜式合成不仅要耗费40小时以上，步骤繁琐、安全风险高，产能始终难以突破。

近期，陈芬儿团队依托一体化连续流化学平台，成功实现来那度胺、泊马度胺及系列衍生物的高效合成，打破传统工艺桎梏，为抗肿瘤药物、PROTAC 降解剂的研发与工业化生产指明了新方向！（doi：10.1038/s42004-026-01956-1）

一、枷锁重重：传统批次工艺的行业痛点

来那度胺与泊马度胺的合成依赖传统釜式批次反应，行业普遍面临四大难题：

1.       效率极低，周期冗长：主流工艺包含3-5步独立批次反应，完整流程耗时40 小时以上，中间体需逐一分离、纯化、检测，生产节奏缓慢；

2.       工艺繁琐，成本偏高：多步反应溶剂适配性差，依赖柱层析提纯，耗材、人力成本高，易产生大量废液废渣；

3.       安全隐患突出：核心的光溴化步骤需使用热稳定性差自由基引发剂，釜式反应中极易引发爆炸，属于高危工艺；

4.       放大困难，产能受限：批次反应放大效应显著，实验室小试工艺落地工业化产线时，极易出现收率下滑、杂质升高等问题，此前分步连续流路线也因无法串联全流程，产能提升有限。

二、硬核突破：一体化连续流，极速合成两大核心药物

该团队针对性搭建全集成连续流系统，逐一攻克溶剂不兼容、物料析出堵塞、光反应失控等关键难题，分别实现来那度胺、泊马度胺的全流程连续化合成，且两条路线可共用同一关键中间体，大幅简化工艺体系。

1. 来那度胺：42 分钟完成全流程，总收率 63%

团队设计三步一体化连续流路线，全程无中间体分离、无柱层析提纯，仅靠简单结晶即可得到高纯度产物：

·       第一步 光溴化反应：采用连续流光化学反应体系，精准调控光照强度与停留时间，10 分钟实现原料转化，从根源上规避爆炸风险；

·       第二步 环化反应：创新采用 “预活化" 方案，提前对原料与碱进行加热处理，解决环化不充分的问题，单步收率提升至 83%；

·       第三步 催化加氢：选用 DMF 作为统一溶剂，规避物料结块、管路堵塞问题，以 5% Pd/Al₂O₃为催化剂，2 分钟完成硝基还原，单步收率高达 98%。

整套流程总停留时间仅 42 分钟（对比传统 40 + 小时），总收率达 63%。目前该工艺已成功实现克级规模量产，连续运行 2 小时可产出 1.03g 纯品，同时还可灵活合成多款来那度胺衍生物，收率稳定在 40%-45%。

图

2. 泊马度胺：共用中间体，产能提升 10 倍

依托来那度胺合成路线中的共同中间体，团队延伸出两步连续流工艺，巧妙避开传统合成路径：针对中间体在单一溶剂中易析出、堵塞管路的问题，研发乙腈 - 四氯化碳 - 水三元混合溶剂体系，搭配高沸点 DMF 共溶剂，抑制溶剂汽化与物料沉淀，保障连续流稳定运行。

该路线总停留时间 52 分钟，总收率 62%；克级生产下连续运行 2 小时可产出 1.206g 泊马度胺，产能达到过往分步连续流工艺的10 倍，工业化价值凸显。

三、连续流化学赋能医药合成的核心价值

结合行业实践与本次成果，连续流化学相较于传统批次工艺，具备六大不可替代的优势：

1.       提效，压缩周期：依靠高效传质传热特性，将数十小时的批次反应压缩至数十分钟，研发、生产周期缩短；

2.       安全升级，管控风险：连续流反应器持液量远低于釜式反应器，密闭体系可安全开展光反应、加氢、氧化等高危工艺，大幅降低爆炸、泄漏风险，契合 GMP 安全生产要求；

3.       工艺简化，降本绿色：全流程可串联运行，省去中间体分离、柱层析等步骤，减少溶剂使用与三废排放，符合绿色化学发展趋势；

4.       溶剂兼容，适配多步反应：可针对性优化混合溶剂体系，解决多步合成中溶剂切换、物料析出等行业顽疾，保障工艺稳定性；

5.       放大无忧，无缝量产：微通道连续流设备放大效应极弱，缩短技术转化周期；

自动化可控，品质稳定：精准调控温度、压力、停留时间等参数，消除批次差异，产物纯度与杂质指标更易管控，满足原料药质控标准。

四、布瑞利斯，让化工生产更连续

浙江布瑞利斯科技是国内专注连续化工的高新技术企业，聚焦流动化学、连续光化学装备研发与制造，提供从实验室小试、工艺筛选到中试放大、工业化量产的全链条连续流解决方案。公司自主研发微通道反应器、连续光催化反应仪、连续化学筛选装置等核心装备，配套高压泵、在线检测与定制光催化剂，可实现反应、结晶、过滤一体化连续运行。凭借成熟工程化能力，已成功落地维生素 D 中间体、地屈孕酮关键中间体连续流合成，打通研发到量产全闭环。布瑞利斯助力精细化工、医药中间体、光催化合成、低碳资源化转化等行业，完成从传统间歇生产向智能化、连续化、绿色化生产的全面升级，为行业提供稳定、高效、安全、低成本的连续流整体解决方案。