连续流光催化新突破｜高效、绿色合成含氟药物关键砌块

在新药研发与材料科学领域，三氟甲基酮是一类重要的分子骨架，引入三氟甲基常能改善分子亲脂性、代谢稳定性与成药潜力。

但传统合成方法往往存在这些痛点：

· 依赖预官能化底物，步骤繁琐

· 反应条件苛刻，需强氧化体系

· 三氟甲基化试剂价格较高

· 催化剂难回收，放大生产难度大

近期，华东师范大学、华东理工大学团队在Advanced Science发表重要成果，开发了一套连续流非均相可见光催化体系，为 β- 三氟甲基 -α- 芳基酮的高效、绿色、可放大合成提供了全新方案。

一、核心创新：连续流 + 非均相光催化，强强联合

这项研究把两大优势技术结合在一起：

1. 介孔石墨相氮化碳（mpg-C₃N₄）

o 无金属、可回收的非均相光催化剂

o 比表面积高、孔结构规整，光吸收与电子转移效率更优

2. 连续振荡流光反应器（milliCOBR）

o 透光性好、光利用效率高

o 可稳定处理含固体系，不易堵塞

o 停留时间、温度、配比精准可控

3. 三氟甲磺酰氯（TfCl）

o 成本较低、易得的CF₃源

o 在可见光下通过自由基路径温和引入三氟甲基

整体策略：可见光激发→生成 CF₃自由基→加成→1,2 - 芳基迁移→氧化脱质子，一步得到目标三氟甲基酮产物。

二、性能对比：连续流远超传统间歇反应

研究以模型底物开展系统优化，数据直观体现效率提升：

· 连续流条件

o 蓝光 LED（450–460 nm）

o 停留时间30 分钟

o 分离产率83%

o 时空产率6.95 g·L⁻¹·h⁻¹

· 间歇（釜式）条件

o 反应12 小时

o 分离产率43%

o 时空产率仅0.36 g·L⁻¹·h⁻¹

简单说：时间缩短到 1/24，产率接近翻倍，时空产率提升约 20 倍。

三、催化剂可循环，工艺更可持续

mpg-C₃N₄作为非均相催化剂，具备良好循环性能：

· 连续5 次循环，仍保持较高催化活性

· 活性下降主要源于孔道被副产物占据

· 经简单焙烧即可再生表面积与活性

全程无贵金属、无强氧化剂，更符合绿色化工与连续化生产需求。

四、底物普适性广，可兼容多种结构

在合适条件下，研究对23 种烯丙醇底物进行拓展：

· 对称 / 非对称 α,α- 二芳基烯丙醇均可顺利转化

· 产物分离产率54%–88%

· 含邻位、间位、对位取代芳环，以及杂芳基、烷基取代底物均能适用

· 部分底物可得到单一区域选择性产物

为复杂含氟分子库构建提供了可靠路径。

五、克级放大 + 连续流串联，迈向实际应用

团队进一步完成克级制备，并将关键中间体通过多步连续流串联，合成具有抗雌激素活性的目标生物活性分子：

1. 格氏加成→2. HBr 消除→3. BBr₃脱保护

· 连续流总反应时间：约 30.5 分钟

· 总分离产率：83.7%

· 间歇工艺：62 小时、73.1%

在安全性、效率、时间成本上均实现明显优化，对药物中间体规模化制备具有参考意义。

六、总结与展望

这项工作实现了：✅ 无金属非均相光催化 + 连续流的高效协同✅ 温和条件下自由基三氟甲基化 / 1,2 - 芳基迁移串联✅ 催化剂可回收、可再生，工艺绿色可持续✅ 底物范围广、选择性好、可克级放大✅ 可与多步连续流集成，用于生物活性分子合成

研究为含氟药物中间体、功能材料分子的规模化、绿色化制备提供了新思路，也为其他难转化自由基反应提供了可借鉴的连续流光催化平台。

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