连续流技术突破！硫酸沙丁胺醇关键中间体合成，助力缓解药品短缺

在制药行业，连续制造正成为重塑供应链、提升生产效率的核心方向。针对长期位列 FDA 药品短缺清单的哮喘急救药物 —— 硫酸沙丁胺醇，科研团队完成一项重要突破：将传统间歇式SN2 胺化反应升级为连续流工艺，搭配在线核磁实时监测，为端到端先进制药系统集成与放大提供可靠方案。

一、行业痛点：传统间歇生产的局限

硫酸沙丁胺醇作为常用短效支气管扩张剂，临床需求稳定，但传统生产依赖间歇工艺，存在明显短板：

· 多釜分段操作，物料转移、清洗步骤繁琐，生产周期长

· 中间体稳定性有限，副产物不易控制，收率提升空间受限

· 供应链依赖海外，本土 API 产能占比偏低，易出现供应波动

为应对这一问题，连续流制造凭借流程紧凑、 waste 少、成本可控、便于在线监控等优势，成为 API 生产升级的优选路径。

二、从间歇到连续：工艺优化核心突破

研究先通过间歇实验完成条件筛选，明确温度、浓度、溶剂对反应的影响，再转向连续流反应器开发，实现三大关键优化。

1. 溶剂优选：异丙醇（IPA）表现更优

对比甲醇与异丙醇：

· 异丙醇中主反应速率更快，副产物（二聚体）生成更慢

· 反应放热更低，热管理更温和

· 原料溶解性与反应选择性平衡更好，适合连续化运行

2. 连续流条件：高转化、高收率

在管式连续流反应器中，优化得到稳定工艺条件：

· 溶剂：异丙醇

· 温度：60 ℃

· 停留时间：40 min

· 原料浓度：50 mg/mL

· 结果：溶液收率99.3±4.6%，原料转化率99.0±0.8%，纯化后分离收率优于传统间歇工艺

3. 副产物控制：连续流自带优势

管式反应器内为层流状态，径向扩散受限，能减少原料与中间体过度接触，显著降低二聚体等低聚副产物生成，提升产品纯度。

三、在线监测：1H NMR 成为可靠过程分析工具

为实现连续化过程的实时监控，团队将 ** 质子核磁共振（1H NMR）** 作为在线过程分析技术（PAT）：

· 完成原料、叔丁胺、中间体特征峰标定与定量校准

· 检测限约 1.0 mg/mL，线性范围覆盖实际生产浓度

· 在线数据与离线 HPLC 结果一致性良好，可实时反馈反应组成

· 无需复杂前处理，秒级采集，适配连续流动态监控需求

四、模型支撑：精准设计与放大

基于间歇动力学数据，建立层流与活塞流模型，模拟物料在反应器内的转化行为。结果显示：

· 连续流状态下，反应呈现准一级动力学特征

· 准一级活塞流模型与实验数据匹配度高，误差小

· 模型可预测不同温度、流速、停留时间下的收率，支撑反应器设计与工业化放大

五、应用价值：赋能端到端先进制造系统

这套连续流胺化单元，可直接集成到硫酸沙丁胺醇端到端连续制造平台，实现从原料到 API 的连贯生产：

· 衔接胺化、蒸馏、催化反应、成盐、纯化、干燥等单元

· 符合 cGMP 规范，便于质量追溯与过程控制

· 助力提升本土 API 产能，稳定供应，缓解药品短缺

六、总结

本次研究将硫酸沙丁胺醇关键中间体的间歇胺化反应成功转化为高效、稳定、可放大的连续流工艺，搭配在线核磁监控，兼顾收率、纯度与生产可控性。

这一成果不仅是单步反应的技术升级，更为急救药品连续化生产提供可复制的思路，用先进制造技术筑牢药品供应保障防线。

浙江布瑞利斯科技有限公司是国内专注连续化工领域的高新技术企业，聚焦流动化学、连续光化学技术研发与装备制造，提供从实验室小试到工业化量产的解决方案。围绕连续流技术打造系列装备，涵盖连续化学平行筛选装置、微通道反应器、连续光催化反应仪等，配套高压泵、在线检测设备及定制化光催化剂，可实现反应、结晶、过滤等单元一体化衔接。依托微反应器精准控温、高效传质优势，解决传统批次生产效率低、副反应多等问题，已实现维生素 D 中间体、地屈孕酮关键中间体等产品的连续流合成，落地规模化连续加氢反应工业化系统。