最新JACS！Pd催化酚类O-芳基化新方法，连续流技术助力高效合成

在有机合成领域，二芳基醚是一类至关重要的结构单元，广泛存在于天然产物、药物以及农用化学品中。长期以来，科研人员一直在探索高效合成二芳基醚的方法，其中Pd催化的C-O交叉偶联反应是常用策略之一。然而，传统方法依赖不溶性无机碱，导致反应体系异相，不仅在不同规模和实验室间重现性差，还与许多现代赋能技术不兼容。不过，Martyna I. Ostrowska、James A. Morris和Liam T. Ball团队的最新研究带来了突破性进展，他们开发出一种均相Pd催化的酚类与芳基三氟甲磺酸酯的C-O偶联反应，并在连续流技术应用方面展现出巨大潜力。

传统方法的困境：异相反应的诸多难题

传统Pd催化合成二芳基醚的反应，因使用不溶性无机碱，使反应体系呈固液双相异相状态。这种异相体系存在诸多问题：

传质敏感：固液双相中的传质对搅拌效率极为敏感，在工厂规模生产时，需要精心设计反应器才能保证传质效果；同时，碱颗粒的大小和形态在不同批次以及反应过程中都可能发生变化，进一步影响传质。

重复性差：由于传质受多种因素影响且不稳定，当反应在不同实验室或不同规模间转换时，重复性问题十分常见，给科研和生产带来极大困扰。

与赋能技术不兼容：在高通量实验中，常用的轨道振荡或翻滚搅拌难以充分混合重悬浮液，导致得到的反应活性“趋势"在制备规模上无法重现；微波加热时，混合不良会使样品在磁场中暴露不均，反应容器内形成温度梯度，不仅造成温度测量误差影响重现性，还可能出现局部过热，引发热失控甚至爆炸；从批次反应转换到连续流反应时，反应器易堵塞，通常需要专门的技术干预才能解决。此外，无论反应规模和形式如何，异相体系的反应监测都具有挑战性，不利于反应优化、机理研究和过程控制。

创新方案：均相Pd催化反应体系

为解决传统方法的弊端，研究团队开发了以弱可溶性叔胺为碱的均相Pd催化体系，该体系具有以下关键优势：

均相反应环境：使用可溶性有机碱，使反应混合物呈均相状态，从根本上解决了异相体系的传质和重现性问题。

精准调控反应条件：通过对配体、芳基亲电试剂和碱的精心选择，有效避免了副反应和催化剂中毒，实现了高效的催化反应。研究发现，AdBippyPhos（L28）与PMP的组合在反应中表现出色，能显著提高反应效率和选择性。

广泛的底物适用性：该方法对多种芳基三氟甲磺酸酯和酚类底物都具有良好的兼容性，无论是带有给电子基团、吸电子基团还是邻位取代基的底物，大多能以良好到优异的产率得到目标产物。对于一些复杂的天然产物衍生酚类，也能通过该方法快速构建复杂的二芳基醚结构。

核心亮点：连续流技术的成功应用

在众多优势中，该方法在连续流技术方面的应用表现尤为突出，成为推动合成化学高效化、规模化的重要突破：

无缝转换，无需额外优化：研究团队利用“微波到连续流"模式，将反应直接从微波批次反应转换到连续流反应，无需进行额外的反应条件优化。以工业相关目标产物——乙酰辅酶A羧化酶抑制剂氟草烟（fluazifop）的合成为例，在批次反应中，无论是微波加热还是常规加热（将溶剂改为高沸点苯甲醚），都能以优异产率得到目标产物，而将该反应直接应用于连续流体系，同样取得了良好效果。

高效高产，适合规模化生产：在连续流反应条件下，仅需不到30分钟的操作时间，就能获得超过1克的氟草烟，分离产率达76%，换算成日产量可达53克。这一高效的生产能力为该方法在工业规模化生产中的应用奠定了坚实基础。

设备简单，易于推广：连续流实验装置极为简单，所有试剂在空气中装入单个注射器，然后通过浸没在硅油浴中的标准聚四氟乙烯（PTFE）管加热线圈即可完成反应。无需使用混合三通、背压调节器或高级泵等复杂设备，即使是没有连续流化学经验的实验室，也能轻松开展相关实验，大大降低了连续流技术的应用门槛，有利于该方法的广泛推广。

反应机理研究：为反应优化提供理论支撑

深入的反应机理研究为该方法的优化和应用提供了重要理论依据：

催化剂 resting state 与决速步：通过反应动力学研究和线性自由能关系分析，确定了催化剂的resting state为芳基钯酚盐（Ⅲ），还原消除步骤是反应的决速步。这一发现为进一步优化反应条件，提高反应速率提供了明确方向。

电子效应影响：Hammett图分析表明，反应速率对芳基三氟甲磺酸酯和酚类底物的电子性质都很敏感。芳基三氟甲磺酸酯的Hammett常数ρ为正值（+1.75），说明吸电子基团有利于反应进行；酚类的Hammett常数ρ为负值（-2.21），即给电子基团能促进反应。基于这一规律，科研人员可以通过选择合适电子性质的底物，优化反应效果。例如，当电子贫酚与电子中性三氟甲磺酸酯反应效果不佳时，可将电子较丰富的芳基部分作为酚，电子较贫乏的部分作为三氟甲磺酸酯，从而实现高效偶联。

总结与展望

该研究开发的均相Pd催化酚类O-芳基化方法，不仅解决了传统异相反应的诸多难题，还在连续流技术应用方面取得重大突破。其简单的设备要求、高效的反应效率和广泛的底物适用性，使其在科研和工业生产中都具有巨大的应用潜力。未来，随着该方法的进一步完善和推广，有望为二芳基醚类化合物的合成带来革命性变化，推动药物研发、农用化学品生产等领域的快速发展。同时，该研究也为其他交叉偶联反应的优化和连续流技术的应用提供了宝贵的借鉴经验，将助力合成化学向更高效、更绿色、更规模化的方向迈进。

浙江布瑞利斯连续流光化学：赋能高效合成的技术利器

浙江布瑞利斯的连续流光化学技术，与 Ostrowska 团队研究中连续流赋能合成的理念高度契合，为酚类 O - 芳基化等反应提供高效解决方案。其光化学板式反应器采用飞秒激光蚀刻的三维微通道，搭配高透光率玻璃腔体，实现反应物与光子充分接触，大幅提升传质效率。

该技术支持 254-950nm 波长灵活调节，结合 ±0.1℃精准温控与智能监测系统，可适配均相催化体系的精细调控需求，解决传统反应效率低、重现性差等问题。模块化设计实现从小试到吨级生产的无缝衔接。

布瑞利斯--板式微通道光聚合反应器